肠道稳态依赖于上皮细胞、免疫系统与肠道菌群之间的动态互作，尤其在生命早期阶段更为关键。断奶作为从母乳向固体食物过渡的重要节点，使肠道突然暴露于更加复杂的抗原和微生物环境，并触发一种短暂而受控的炎症反应——“断奶反应”，是肠道免疫系统成熟的重要步骤。然而，其在免疫系统发育中的具体作用及长期影响机制仍不清楚。

近日，同济大学科学与技术学院史偈君教授课题组和贝勒医学院沈兰兰教授课题组联合在《自然微生物学》（Nature Microbiology）上合作发表题为“Weaning drives microbiome-mediated epigenetic regulation to shape immune memory in mice”的研究，揭示断奶期肠道菌群通过IFN-γ依赖的表观遗传重编程，在肠上皮细胞中建立持久的免疫记忆，使肠上皮在成年后仍能快速应对炎症或感染挑战。

研究人员利用无菌小鼠与正常菌群小鼠开展研究，发现无菌小鼠存在结肠隐窝缩短和上皮结构受损等肠道发育异常。通过分离肠上皮干细胞及其分化细胞，结合全基因组甲基化测序和RNA-seq分析，发现正常菌群小鼠在MHC-II等免疫相关基因的增强子区域出现显著去甲基化，并伴随基因表达上调。这些改变高度集中于特定增强子位点，形成一种受精密调控的“表观遗传稳态”，使关键免疫基因在静息期保持适度表达，并为快速响应奠定结构基础。更重要的是，这些改变可稳定传递至分化后的上皮细胞，提示菌群帮助干细胞建立了可遗传的表观遗传程序。

这种表观遗传重塑集中于断奶这一关键窗口。断奶后菌群迅速扩增，革兰阳性菌显著增加。通过菌群移植实验发现，仅在断奶后早期引入正常菌群，才能有效恢复MHC-II相关基因增强子的去甲基化及表达水平，重建表观遗传稳态；若在青春期或成年后移植则难以实现，证明断奶期是建立该稳态的关键窗口。

机制上，断奶期IFN-γ信号至关重要。在断奶后早期阻断IFN-γ，可抑制MHC-II表达并阻止增强子去甲基化，破坏表观遗传稳态的建立；成年后阻断则无影响。表明IFN-γ在窗口期内启动重编程，一旦稳态建立，即可通过干细胞自我更新持续维持。相反，生命早期使用低剂量青霉素干扰革兰阳性菌，会削弱IFN-γ产生，导致增强子重新甲基化、稳态被逆转、基因表达下降。这些小鼠成年后黏膜免疫能力减弱，在炎症或致癌模型中结肠炎及肿瘤风险升高。

综上，该研究建立起“环境—表观—免疫”的稳态调控路径。断奶期菌群重塑通过瞬时IFN-γ信号，在肠上皮干细胞中建立以增强子去甲基化为核心特征的表观遗传稳态，将早期环境信号转化为可世代传递的免疫记忆，最终塑造肠道成年期的免疫能力。

通讯作者为史偈君教授和沈兰兰教授，第一作者为贝勒医学院杨丽博士，史偈君课题组博士生周诗芮亦作出重要贡献。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-026-02295-6