近日，同济大学医学院银屑病研究所/同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授团队与加州大学尔湾分校戴醒教授团队合作，在《细胞与分子免疫学》（Cellular & Molecular Immunology）上发表题为“The AhR-Ovol1-Id1 regulatory axis in keratinocytes promotes epidermal and immune homeostasis in atopic dermatitis-like skin inflammation”的论著。该研究证实转录因子Ovol1是芳香烃受体（AhR）在表皮角质形成细胞中的直接作用靶点，阐明了Ovol1的缺失不仅会导致AhR对维持皮肤屏障功能的作用减弱，而且会导致其下游直接靶点Id1表达上调从而加重特应性皮炎（AD）样皮肤炎症，这些发现为AD的治疗提供了新的潜在靶点。

AD是一种常见的炎症性皮肤病，遗传与环境因素均在AD发病中发挥重要作用。目前认为AD主要由2型免疫介导，靶向IL-4R的单克隆抗体及JAK/STAT通路抑制剂在AD中均具有显著疗效，但并非所有患者均能取得满意疗效。近年来临床研究证实激动芳香烃受体（AhR）可显著改善AD和银屑病皮损，然而其具体机制尚未充分阐明。研究中，作者发现AD遗传易感基因OVOL1是人角质形成细胞中AhR的直接靶基因。在人原代角质形成细胞中，作者通过使用siRNA和AhR激动剂FICZ处理细胞，并结合bulk RNA-seq等实验手段，发现AhR可通过促进OVOL1的表达从而上调分化相关基因表达及抑制细胞周期相关基因表达。为了进一步探究OVOL1是否是AhR发挥其调控皮肤屏障功能所必需的，作者构建了角质形成细胞特异性敲除Ovol1（SSKO）小鼠，并使用尘螨（HDM）和葡萄球菌肠毒素B（SEB）构建小鼠AD模型。作者发现AhR激动剂FICZ处理可显著上调对照组小鼠皮损中Ovol1的表达并改善其皮肤屏障功能，而无法改善SSKO小鼠的皮肤屏障功能。

为了进一步探究OVOL1在AD发病中的作用，作者发现AD皮损角质形成细胞中OVOL1表达较非皮损及正常皮肤显著降低，并且SSKO小鼠的AD样皮肤炎症较对照组小鼠显著加重。为了进一步探究OVOL1的下游靶基因，作者进行了ChIP-seq和bulk RNA-seq，发现Ovol1在HDM/SEB诱导的小鼠AD模型中能显著抑制Krt14、Aqp3、Id1等基因的表达，而使用Id1抑制剂AGX51处理能显著减轻SSKO小鼠加重的AD样皮肤炎症和皮肤屏障损害。接着作者通过流式细胞术系统分析了表皮角质形成细胞缺失Ovol1后AD样皮损的免疫改变，发现SSKO小鼠皮损中性粒细胞、树突状细胞、真皮γδT细胞等免疫细胞数量显著增加，而Id1抑制剂AGX51处理显著减少了SSKO小鼠皮损处中性粒细胞的浸润，但真皮γδT细胞数量未受显著影响。

图1、角质形成细胞中缺失Ovol1导致AD样皮肤炎症加重。 

为了进一步分析增多的真皮γδT细胞在表皮角质形成细胞缺失Ovol1导致AD样皮肤炎症加重中的作用，作者使用γδTCR抗体对该群细胞进行功能性封闭，发现γδTCR抗体处理能显著减轻SSKO小鼠加重的AD样皮肤炎症，并且发现上调的IL-1促进了真皮γδT细胞的增多。最后，作者发现AhR在AD皮损中表达较正常皮肤显著降低，而ID1显著升高，并且在银屑病皮损中也观察到类似的结果。

图2、研究机制图

该研究强调了调节角质形成细胞的增殖和分化对于建立抵御外部压力的皮肤屏障的重要性，确定了一个在角质形成细胞中由AhR-Ovol1-Id1组成的调控轴负责维持表皮和免疫稳态。这些发现为未来深入研究该调控轴在AD和银屑病治疗中的应用奠定了基础。

同济大学附属皮肤病医院为论文的第一通讯单位，同济大学附属皮肤病医院陈泽毓医生为论文第一作者，同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授和加州大学尔湾分校戴醒教授为论文通讯作者。 

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01264-z#Sec2