血小板在维持机体凝血功能和血管健康方面至关重要，而它们的“前身”——巨核细胞（MKs）——则来源于造血祖细胞（HPCs）的分化。正常情况下，MKs的产生遵循逐步分化的经典造血模式，但在急性炎症等特殊情况下，这一过程可能会发生变化。例如，在压力造血环境下，巨核细胞祖细胞（MkPs）可以绕过正常分化路径，直接由造血干细胞（HSCs）产生。然而，急性炎症是否会影响MKs的成熟及血小板生成，仍然是一个悬而未决的问题。

RNA m⁶A修饰是一种常见的表观遗传调控方式，对造血发育具有重要影响。已有研究表明，m6A修饰在成人造血中起关键作用，但在胚胎时期是否具有类似的功能，以及它如何影响巨核细胞生成和血小板产生，仍然缺乏深入研究。

近日，同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院高义萌团队在《发育》（Development）期刊上发表题为“Acute inflammation induces acute megakaryopoiesis with impaired platelet production during fetal hematopoiesis”的研究论文，阐明了胚胎期RNA m⁶A修饰的缺失会引发急性炎症，从而影响巨核细胞生成，并最终导致血小板生成受损。研究发现，急性炎症通过抑制胰岛素样生长因子1（IGF1）的表达，使MKs难以成熟，影响了正常的血小板供应。

研究利用Vav1-iCre; Mettl3^fl/fl小鼠模型，专注于胚胎发育第14.5天（E14.5）的主要造血器官——胚胎肝脏。研究人员发现，在METTL3基因缺失的小鼠中，尽管巨核祖细胞（MkPs）异常积累，但最终成熟的多倍体巨核细胞（MKs）数量显著减少，血小板生成也因此受损。这一现象表明，尽管急性炎症可刺激MkPs增殖，但MKs的最终成熟和功能却被抑制。进一步的RNA测序和代谢通路分析显示，METTL3缺失会诱导大量双链RNA（dsRNA）形成，激活抗病毒反应通路，并引发干扰素刺激基因（ISG）和IFN家族等炎症因子的过量表达。这种急性炎症环境一方面会加速MEP向MKs方向的分化，但另一方面却抑制了关键生长因子IGF1的表达。IGF1在促进巨核细胞成熟及血小板生成中起着关键作用，因此其减少导致MKs发育受阻。进一步实验表明，补充IGF1可以部分恢复MKs的成熟，并改善血小板生成，表明IGF1可能是急性炎症环境下MKs发育的关键调节因子。

该研究基于高义萌团队此前在《免疫》（Immunity）上发表的工作，进一步拓展了RNA m⁶A修饰在造血发育及先天免疫调控中的作用。团队的研究还推动了METTL3小分子抑制剂STM2457（STC-15）的研发，该药物已在白血病的I期临床试验中展现了良好的治疗效果。

综上所述，研究揭示了RNA m⁶A修饰缺失如何通过诱导急性炎症，影响胚胎期巨核细胞的分化和血小板的产生，强调了METTL3在调控巨核细胞成熟及血小板生成中的关键作用。这些发现不仅加深了我们对造血发育的理解，还为优化METTL3抑制剂的临床应用提供了新的思路。

此项研究工作由同济大学高义萌研究员指导完成，博士生胡晓杰为论文第一作者。研究的完成得益于上海交通大学医学院/重庆医科大学李华兵教授，同济大学史偈君教授、林昶东教授等的大力支持，获得了国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费、上海市高校IV类高峰学科等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1242/dev.204226