5月5日，我校附属上海市肺科医院周彩存教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为“Single-Cell Profiling of Tumor Heterogeneity and Its Microenvironment in Advanced Non-small Cell Lung Cancer”的论文。该研究利用单细胞测序技术全面解析了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤图谱，分别从肿瘤细胞异质性、基质和免疫细胞表型、浸润以及相互作用微环境等多个方面全面表征了晚期NSCLC患者的疾病特征。研究还首次发现了肿瘤异质性和肿瘤相关中性粒细胞之间的关联性，为中性粒在NSCLC中的功能研究和其在免疫治疗疗效中的潜在预测作用打开了新的视角。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重危害人类健康。近20年来，肺癌的治疗取得了突飞猛进的进展，靶向药物、免疫药物的应用显著延长了晚期肺癌的生存，但是，临床中仍存在很多的问题影响治疗效果，如肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境构成异质性、肿瘤细胞与免疫细胞及基质细胞之间如何相互作用等，解决这些问题可以提供新的干预策略，进一步提高目前治疗的疗效，为临床治疗带来新的突破。

文章第一作者吴凤英博士介绍，该研究利用单细胞测序技术全面解析了42例晚期NSCLC病人的穿刺样本，从拷贝数变异（CNA）和基因表达谱（GEP）两个层面去解析肿瘤的异质性分数，把患者分成LUADm（腺癌有突变）、LUADn（腺癌无突变）和LUSCn（鳞癌无突变）共三组分析，发现鳞癌的瘤内和瘤间异质性均整体高于肺腺癌，并且存在主克隆占比较低等现象。而晚期患者瘤内异质性要高于早期，该研究揭示了晚期肺癌广泛的克隆性，以及基因型和表型间的关系，具有超越现有NSCLC分级系统的复杂性。

肿瘤的异质性和复杂性不限于肿瘤细胞，也体现在免疫细胞和基质细胞在表型和分布上。该文对T/NK细胞、B细胞、Myeloid、中性粒细胞、成纤维以及血管细胞都进行了亚型刻画和表征。如晚期肺癌浸润的CD8+T细胞中，上调多种免疫检查点的耗竭型T的浸润明显高于效应性T细胞；而巨噬细胞状态比传统的M1/M2分型更加复杂，通过趋化因子、胞外基质蛋白、干扰素响应等相关基因表达呈现不同促肿瘤功能。不同免疫细胞亚型的浸润特征、特异性上调的基因、以及亚型之间的相互作用，都与肿瘤表型和临床预后紧密关联。特异性表达CXCL9 的巨噬细胞亚型在免疫治疗有效的患者中富集；巨噬细胞通过不同的免疫检查点通路抑制T细胞的功能，这些结果都为新治疗靶点或预后标志物的发现奠定了基础。

论文通讯作者周彩存教授说，该研究描绘了晚期非小细胞肺癌的细胞图谱和微环境图谱，具有重要的科学价值，为指导后续转化研究——探索新的细胞靶点、分子靶点提供了很好的依据。（附属肺科医院）