11月26日，同济大学医学院、附属上海市第四人民医院熊利泽团队在《英国麻醉学杂志》（British Journal of Anaesthesia ）在线发表题为“Structural Basis for the Inhibition of Cystathionine-β-Synthase by Isoflurane and Its Role in Anaesthesia-induced Social Dysfunction”的研究论文。该研究报道了吸入麻醉药异氟烷通过直接结合抑制胱硫醚-β-合成酶（CBS）活性，导致前扣带皮层（ACC）锥体神经元活动减弱，从而在成年和老年小鼠中引发社交功能障碍。

CBS在社交行为的调控中发挥重要作用，异氟烷通过结合CBS的关键氨基酸残基抑制其催化活性，进而影响社交互动中神经元的激活，导致社交功能受损。通过点突变阻断CBS与异氟烷的结合，有效改善了麻醉后CBS的活性，恢复了ACC神经元的激活以及小鼠的社交功能。综上，该研究揭示了异氟烷抑制CBS活性的结构基础，阐明了这种相互作用是导致社交障碍的关键因素，为深入理解麻醉引发的神经功能损伤提供了重要的分子层面解释。

社交功能下降是麻醉手术后常被忽视的并发症。据报道，约18.3%-31.2%的成年及老年患者术后出现社交功能障碍。这种功能减退不仅诱发焦虑和抑郁等情感障碍，还可能在某些特定人群中加重已有的认知功能损伤，严重影响生活质量。异氟烷作为一种常用的吸入麻醉药，近年来被发现对神经发育具有潜在损害作用，且越来越多的证据表明其在新生动物及儿童中介导社交缺陷。然而，关于异氟烷对成年和老年患者或动物社交功能的影响及其潜在机制，相关研究依然匮乏。

该研究发现，成年小鼠和老年小鼠接受异氟烷麻醉后，ACC脑区神经元在社交行为测试中的激活减弱，并表现出显著的社交功能下降。同时，麻醉后ACC内CBS活性被显著抑制，而在麻醉前进行CBS变构激活剂给药，可改善异氟烷麻醉介导的CBS活性下降，从而恢复ACC的神经元活动和社交功能。进一步的实验表明，CBS抑制剂给药诱导出与异氟烷麻醉后类似的现象，即ACC神经元活性降低和社交行为缺陷。这些结果提示异氟烷抑制CBS活性是影响社交行为的重要原因。为了深入探究内在机制，作者通过X射线晶体学技术解析了CBS与异氟烷的结合位点。异氟烷与CBS催化核心域第276位精氨酸残基直接结合，是抑制其活性的结构基础。据此，作者构建了这一点突变敲入（KI）的转基因小鼠，有效地保护了异氟烷麻醉后的CBS活性。相较于野生型对照小鼠，KI小鼠在麻醉后表现出正常的ACC神经元激活水平，社交功能也被有效改善。因此，该研究通过结构生物学技术结合新品系转基因小鼠，揭示并验证了异氟烷结合并抑制CBS活性是介导社交障碍的重要上游机制。

异氟烷结合CBS并抑制其活性的结构基础

综上所述，该研究揭示了异氟烷对成年和老年动物社交功能的影响，证实了CBS对社会行为的重要调控作用，并首次解析了异氟烷与CBS的结合位点，为理解麻醉药物作用的结构基础提供了新的见解。这些结果不仅能够为设计新型调控CBS活性的药物提供理论依据，还提示CBS可能是防治麻醉相关并发症的有前景的干预靶点。

同济大学附属上海市第四人民医院何梦凡博士、万晗曦博士后、丛培林博士后为论文第一作者。同济大学附属上海市第四人民医院熊利泽教授、许可教授、田莉教授为论文共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金优秀青年科学基金和国家重点研发计划等资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007091224006007