DNA-RNA三链体是双链DNA与单链RNA相互作用形成的异源三链杂交体，在DNA-RNA三链体形成过程中，单链RNA与富含嘌呤的双链DNA通过碱基互补配对，利用Hoogsteen氢键形成并维持三链体的稳定性。已有研究报道表明，DNA-RNA三链体广泛参与基因表达调控、DNA损伤修复、染色体稳定维护和肿瘤发生发展等多个重要的生理和病理过程。然而，DNA-RNA三链体在肿瘤发生发展中的作用机制尚不完全清楚，特别是长非编码RNA（Long noncoding RNAs, lncRNAs）参与组成的DNA-lncRNA三链体在肿瘤发生发展中的关键作用和调控机制仍有待进一步研究。因此，阐明DNA-lncRNA三链体如何形成又如何调控肿瘤发生发展具有十分重要科学意义和潜在临床价值。

10月21日，生命科学与技术学院张赫教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Peptidylprolyl isomerase A guides SENP5/GAU1 DNA-lncRNA triplex generation for driving tumorigenesis”的最新研究成果，率先揭示了肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）指导的DNA-lncRNA三链体“招募促癌”机制，首次提出了异构酶辅助DNA-RNA杂交体形成的创新概念。

该研究首先发现PPIA与GAU1 lncRNA的第四个外显子结合后，锚定GAU1到癌基因SENP5启动子区，随后诱导GAU1的第三个外显子TFR4 RNA片段与SENP5启动子区的TTS4 DNA片段形成SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三链体。这种SENP5/GAU1三链体能进一步吸引甲基转移酶SET1A富集到GAU1的第一个外显子，增加H3K4me3激活SENP5转录，显著促进肿瘤细胞生长和转移。该研究还发现，敲除PPIA后，能显著减少SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三链体形成，降低SENP5启动子区的H3K4三甲基化富集，并诱导癌基因SENP5转录失活，抑制肿瘤生长和转移，表明PPIA发挥着关键的三链体形成支架蛋白的作用。

综上所述，该研究揭示了肿瘤发生中蛋白引导的DNA-lncRNA三链体形成新机制，为靶向异常的DNA-lncRNA三链体探索潜在肿瘤治疗靶点提供了新认识。

同济大学张晓宇博士、丁天宜博士和博士研究生杨帆、张继星为论文共同第一作者，张赫教授为论文唯一通讯作者。同时，作为同济大学对口支援井冈山大学的联合学术成果，该研究工作还得到了同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院、器官发育与表观遗传江西省重点实验室、井冈山大学附属医院临床医学研究中心、井冈山大学医学部和生命科学学院的大力支持，受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53493-x